МЕДИЧНЕ ОБЛАДНАННЯ
+38 (044) 223 14 06

Лабораторный тест для определения Д-димера по частоте измерений является одним из са-мых востребованных исследований в практическом исследовании системы свертывания крови. Он занимает четвертое место по количеству назначений после протромбинового вре-мени (ПВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и фибрино-гена. С момента открытия Д-димера (1970-е годы) и начала его применения в клинической практике (1990-е годы) анализ крови на Д-димер прочно вошел в арсенал часто используе-мых тестов врачами многих специальностей для диагностики заболеваний, связанных с патологическим тромбообразованием. Д-димер является конечным продуктом такого процесса, который происходит в организме человека как фибринолиз. В 1893 г. термин «фибринолиз» предложил использовать французский физиолог Dastre, а в 1905 г. ученый из Германии Morawitz сделал предположение о том,  что в  фибринолизе прииимают участие некоторые ферменты. Это было подтверждено доктором  Sherry (США) в 1959 г., который доказал, что активатором фибринолиза является плазмин, образующийся из его пред-шественника плазминогена. В 1973 г. одновременно две исследовательские группы  сооб-щили об обнаружении уникального фрагмента, полученного при гидролитическом расщеп-лении белка фибрина ферментом плазмином в сыворотке человека (1). Позже этот фрагмент получил название Д-димер и его начали использовать как инструмент для диагностики раз-личных заболеваний. Многие клинические состояния характеризуются увеличением кон-центрации Д-димера в плазме крови (Табл.1).

Патологические Не патологические
Состояние после травмы (7) Курение (2)
Преэклампсия/эклампсия (8,9) Возраст (здоровые люди старшего возраста) (3)
Онкопатология (10) Нормальная беременность (4)
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (11) Послеоперационное состояние (5,6)
Серповидно клеточная анемия (12) Инвазивные манипуляции
Артериальный и венозный тромбоэмболизм (13,14) Малоподвижность или дли-тельная иммобилизация
Фибрилляция предсердий (15) Длительный прием эстроген-ных препаратов
Острый коронарный синдром (16)  
Инсульт (17-19)  
Острое желудочно-кишечное кровотечение (20)  
Нефротический синдром  
Инфекции, сепсис, воспаление  
Легочная эмболия (21)  
Заболевания почек (23)  
Острая почечная недостаточность  
Заболевания печени (22)  
Инфаркт миокарда  
Стресс  (24)  

Механизм образования Д-димера.

В настоящее время для диагностики тромбоза используются продукты расщепления фибриногена (Рис.1). Фибриноген при действии тромбина образует мономеры фибрина путем расщепления двух небольших фрагментов (фибринопептидов А и В). Во время этого процесса отрицательный заряд Е фибриногена (красные кружочки) преобразуется в поло-жительный заряд, что позволяет спонтанно полимеризоваться мономерам фибрина в поли-мер, котоый стабилизируется водородными связями. Тромбин также активирует фактор XIII (фермент трансглутаминаза), который стабилизирует исходный полимер фибрина путем каталитического образования сшитых ковалентных связей между соседними D-доменами (зеленые кружочки). Под действием тканевого активатора плазминогена (t-PA), являющегося сериновой протеазой, из неактивного плазминогена образуется активный плазмин, который расщепляет фибрин на множество мелких фрагментов, называемых продуктами деградации фибрина (ПДФ). Д-димер, образованный из двух смежных сшитых мономеров, является одним из основных ПДФ. В отличие от конечных продуктов расщепления фибриногена, которые представлены в виде отдельных фрагментов D и Е, при расщеплении поперечно-сшитых фактором ХIIIа волокон фибрина, образуются более крупные фрагменты – D-диме-ры, тримеры D-E-D, поскольку плазмин не способен расщеплять ковалентную связь между D-доменами.

Рис.1. Механизм образования Д-димера.

Таким образом, действие фибринолитической системы направлено на лизис фибрина, а при чрезмерной активации и фибриногена. В результате образуется смесь продуктов деградации фибрина/фибриногена.  Продукты деградации фибрина – это крупные фрагменты Д-димеры и  тримеры, а продукты деградации фибриногена – отдельные олигопептиды с небольшой молекулярной массой. Только продукты деградации поперечно-сшитого фибрина содержат Д-Димеры. При этом действует правило:

        Сгусток + Фибринолиз = D-димер образуется Нет сгустка + Фибринолиз ≠ D-димер не образуется    

Д-димер относится как к маркерам активации свертывания и фибринообразования, так и к маркерам активации фибринолиза. Период полужизни Д-димера составляет примерно 8 часов, клиренс осуществляется через почки и ретикуло-эндотелиальную систему. Опреде-ление D-димера является наиболее распространенным лабораторным маркером активации свертывания и фибринолиза.

Методы определения Д-димера.

1. Качественные и полуколичественные методы:

– Реакция агглютинации латексных частиц (плазма);

2. Количественные:

–  Иммунохроматография; Point-of-Care (диагностика по месту лечения).

–  ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay; фермент-связанный иммуносорбентный ме-тод);

–  Иммунодиффузия на порозных мембранах;

–  Иммунотурбидиметрия.

Краткая характеристика методов.

1. Методы определения Д-димера, основанные на латексной агглютинации.

К плазме, содержащей Д-димер, добавляют латексные шарики, покрытые моноклональными антителами против Д-димера и отмечают время появления макроскопической агглютинации на предметном стекле. Это не дорогие и легко выполнимые исследования. Они имеют умеренную чувствительность, но более высокую специфичность по отношению к тромбозу глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

2. Метод иммунохроматографии.

Относительная нечувствительность тестов латексной агглютинации, привело к разработке более чувствительных тестов, основанных на иммунохроматогрифической экспресс-диагнос-тике. Этот метод сочетает в себе скорость проведения исследования (от 2 мин) с высокой чувствительностью. Отмечена особая ценность иммунохроматографического метода при ТГВ. 

3. Метод ELISA.

ELISA методы исследования Д-димера имеют высокую чувствительность, но относительно низкую специфичность. Низкая специфичность этих методов обусловливает в значительном числе случаев ложно положительные результаты. Метод заключается в добавлении в лунки микропланшетов, покрытых антителами к Д-димеру исследуемой плазмы. После инкубации вносят меченные ферментом антитела и после остановки реакции производят колоримет-рическое измерение. Этот метод является трудоемким и занимает много времени для его проведения, а также требует специального оборудования. Данные обстоятельства делают его не практичным для рутинного использования в клинической практике. 

4. Иммунодиффузия на порозных мембранах.

За последние годы были разработаны иммуноферментные методы определения Д-димера, которые позволяют получать результат в течение 10 минут. В них используются порозные мембраны, покрытые антителами, которые захватывают Д-димер. Плазму больного фильт-руют через мембрану и затем к фильтрату добавляют меченые антитела, чтобы определить связанный Д-димер

5. Иммунотурбидиметрия.

Одним из вариантов латексного метода определения Д-димера является метод микро-латексной агглютинации или иммунотурбидиметрический метод. При добавлении плазмы пациента, содержащей Д-димер к реагенту, происходит увеличение оптической плотности раствора, которая прямо пропорциональна концентрации Д-димера в исследуемом образце. Коммерческие наборы для определения Д-димера раработаны для автоматических анали-заторов (биохимических и коагулометров), что позволяет выполнять исследования этого аналита в рутинном режиме.

Два типа единиц измерения Д-Димера.

1. D-Dimer Units (DDU) – для методов, использующих очищенный Д-Димер в качестве калибратора.

2. Fibrinogen Equivalent Unit (FEU) – фибриноген-эквивалентные единицы (ФЭЕ), для ме-тодов, использующих в качестве калибратора ПДФ, образующиеся под действием плазмина.

Размерность единиц указывается производителем теста (нг/мл, мкг/мл, мкг/л).

Референтные значения Д-димера.

Пороговые значения  для Д- Димера в зависимости от единиц измерения:

1.  DDU ≤ 0,25 мкг/мл (250 нг/мл или 250 мкг/л);

2.  FEU ≤ 0,5 мкг/мл (500 нг/мл или 500 мкг/л).

Числовые значения легко конвертируются друг в друга, та как масса одной единицы  FEU равна половине DDU. Например, 0,5 мкг/мл FEU = 0,25 мкг/мл DDU.

Если концентрация Д-Димера в плазме меньше указанных пороговых значений, то наличие тромбоза у пациента можно исключить.

Ограничения при определении Д-димера.

Тест на Д-димер является не стандартизированным маркером. На сегодняшний день известно около 30 коммерческих тест-систем для определения Д-димера между которыми наблюдают-ся определенные различия, так как каждый производитель устанавливает свой собственный метод стандартизации.

Основными причинами ограничения метода являются:

– использование различных моноклональных антител (более 20), отличающиеся по специ-фичности и чувствительности;

– отсутствие Международного Референтного Стандарта (International Reference Preparation);

– отсутствие стандартного калибратора;

– различные единицы измерения, используемые для различных методов.

Отсутствие стандартизации различных тест-систем для опреления Д-димера означает, что результаты, референтные интервалы и значения cut-off не могут быть экстраполированы для различных методов. При количественном измерении Д-димера одного и того же пациента различными тест-системами получаются различные результаты, сравнивать которые не корректно.

Причины различия в анализах на Д-Димер.

1. Д-димерный антиген не является гомогенным, а состоит из соединений, содержащих фрагменты D и Е c различной молекулярной массой (Рис.2.)

2. При анализе Д-димера используются разные антитела, буферы, измерительная техника, стандарты.

Рис.2. Д-димерный антиген, состоящий из множества фрагментов D и Е.

Такая вариабельность в типах и единицах измерения Д-димера привела к путанице в некото-рых лабораториях, особенно когда необходимо было установить порог для исключения  ве-нозной тромбоэмболии.

Необходимо помнить, что существует 2 различных типа единиц для Д-димера (Рис.3):

1. Д-димер единица – DDU с м.м. 195 кDa;

2. Единица эквивалентности фибриногена – FEU с м.м. 340 кDа

                                     Рис.3. Два типа единиц для Д-димера (DDU и FEU).

Поскольку D-димер выражается в массовых единицах, тип вовлеченных единиц очень важен при установлении порога для исключения венозной тромбоэмболии и для интерпретации  результатов.

Таким образом, методы определения Д-димера основаны на его взаимодействии с монокло-нальными антителами к специфическим эпитопам в Д-доменах молекул фибрина. Эти специ-фические антитела связываются с Д-димерами, содержащими D-D ковалентные связи, но не вступают в реакцию с фибриногеном и растворимыми фибрин-мономерами. Д-димеры, обна-руживаемые в плазме – это показатель расщепления фибрина, но не фибриногена и фибрин-мономеров. 

Клиническая значимость Д-димера.

Клиническое применение измерение Д-димера показано при: 

– исключении венозного тромбоэмболизма (ВТЭ);

– диагностике и мониторинге диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС);

– определение длительности антикоагулянтной терапии.

Вопрос использования Д-димера остается дискуссионным при:

– прогнозе течения заболеваний сердечно-сосудистой системы;

– прогнозировании неблагоприятных исходов беременности;

– дополнительной оценке риска тромбоэмболии при других патологиях.

1. Венозный тромбоэмболизм..

Венозный тромбоэмболизм представляет собой довольно частую патологию, которая объединяет тромбозы глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии. Образование любо-го тромба в сосудистом русле всегда приводит к активации фибрнолиза и появлению в крови продуктов распада фибрина. Чувствительность теста Д-димера в диагностике венозного тромбоэмболизма очень высокая – 90-100%.  Этот анализ может проводиться для подтверж-дения факта тромбоза. При оценке результатов исследования следует учитывать то, что повышение уровня Д-димера в крови только указывает на образование фибрина и его лизис, однако в каком отделе сосудистого русла, в каком объеме и по какой причине это произошло необходимо решать в каждом конкретном случае с помощью клинических и визуализацион-ных методов (допплер-УЗИ). Уровень Д-димера при ТЭЛА практически не зависит от лока-лизации легочного тромба. Тест на Д-димер отличается высоким негативным прогностичес-ким уровнем – 97-100%. Он ценен не столько для подтверждения факта тромбоза, сколько для его исключения. Отрицательный результат анализа практически всегда свидетельствует об отсутствии тромбов в кровеносном русле. Поэтому основной целью исследования Д-димера является исключение наличия тромбов в сосудистом русле при дифференциальной диагностике ТГВ и ТЭЛА.

Имеются определенные ограничения использования Д-димера при ВТЭ (25-27) (Табл.2).

Д-димер для диагностики ВТЭ не может быть применим Д-димер должен использоваться  с осторожностью
пациенты с симптомами ВТЭ > 14 дней пациенты с рецидивирующей ВТЭ
пациенты, принимающих ге-парин или оральные антикоа-гулянты. пациенты в возрасте > 50 лет 
  госпитализированные пациенты
  беременные женщины
  до 30 дней после оперативных вмешательств
  пациенты с заболеваниями крови, сахарным диабетом

                            Табл.2. Ограничения при примении теста Д-димер при ВТЭ.

Необходимо отметить, что Д-димер может быть отрицательным при ТЭЛА, если сгусток старый (2 недели и более после образования тромба) и если сгусток очень маленький. Д-ди-мер может быть ложно повышенным при наличии высокого титра IgM. В случае превы-шения порогового значения необходимо подтверждение диагноза с помощью допплер-УЗИ,  спиральной компьютерной томографии или контрастной венографии. Еще одним стратеги-ческим подходом для диагностики ВТЭ является предварительная оценка по клинико-анамнестическим балльным шкалам (шкала Wells) (28-31).

2. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) – это распространенная патоло-гия с высокой заболеваемостью и смертностью. Характеризуется системной активацией сис-темы гемостаза с внутрисосудистым образованием фибрина и повышенным фибринолизом (32,33). Если пациенты не получают соответствующего лечения, то это приводит к исто-щению тромбоцитов, факторов свертывания и ингибиторов, результатом чего может быть угрожающее жизни кровотечение и/или тромбоз. ДВС больше всего распространено у пациентов с инфекционными воспалительными заболеваниями, злокачественными новообра-зованиями, травмами или акушерской патологией. Классификация ДВС разделяет эту патологию на несимптоматическую (пре-ДВС), органную недостаточность, кровотечение и субтипы массивного кровотечения. ISTH (International Society of Thrombosis and Haemostasis) гармонизировало руководство по диагностике и лечению ДВС (34,35). Д-димер включен в руководство ISTH как рекомендуемый лабораторный тест для оценки пациентов с ДВС-синдромом.

3. Антикоагулянтная терапия.

Антикоагулянты непрямого действия.

После окончания курса лечения антикоагулянтами непрямого действия (АНД) у пациентов (в том числе пожилых) количественное определение уровня Д-димера дает ценную информа-цию для индивидуальной оценки риска венозного тромбоэмболизма. При использовании статистических методов были определены зависимые от возраста уровни cut-off для Д-димера в отношении риска ВТЭ, составляющие при использовании различных тест-систем – 250-700  мкг/л FEU для пациентов до 70 лет и 450-1000 мкг/л FEU для пациентов старше 70 лет (36) (Рис.4).  

Рис.4. Изменение концентрации Д-димера в зависимости от возраста.

Через 30 дней после отмены варфарина нормальный уровень Д-димера имел очень высокую отрицательную предсказательную ценность в отношении рецидива ВТЭ, особенно у пациен-тов с врожденной тромбофилией или впервые развившимся спонтанным тромбозом, а повы-шенные уровни Д-димера соответствовали более высокому риску ВТЭ. При этом отрица-тельный результат теста на Д-димера через 2 недели после окончания 3-х месячного курса лечения варфарином был связан с 3,5% риском повторного ВТЭ в течение года, а положи-тельный результат – с риском 8,9%. Эти данный свидетельствуют о важной роли Д-димера в определении оптимальной длительности курса лечения АНД для надежного предупреждения рекуррентных венозных тромбозов. 

Гепаринотерпия.

Эффективность гепаринотерпии определяется изменением уровня динамики Д-димера. Снижение Д-димера свидетельствует о правильно подобранной дозе гепарина у пациентов с активацией гемостаза любой этиологии. Тест также информативен при лечение низкомо-лекулярными гепаринами. Введение клексана в течение 2-3-х недель приводит к снижению уровня Д-димера в 1,5-2 раза, а 10-дневное применение эноксипарина способствовало снижению уровня этого аналита на 23%.    

4. Сердечно-сосудистая система.

Уровни циркулирующего Д-димера увеличены у пациентов с коронарной артериальной бо-лезнью, острыми ишемическими событиями, включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию. У пациентов с грудной болью повышенный уровень Д-димера явялется ранним маркером ишемии коронарных артерий и независимым прогностическим фактором инфаркта миокарда (37). В исследовании 18 биомаркеров риска ишемической болезни сердца в когорте из более чем 27 000 женщин в период менопаузы, только уровень Д-димера был значительно увеличен и являлся независимым от других маркеров фактором риска (38). В работе Marcucci R. и др. (39) было показано, что содержание Д-димеров достоверно выше у больных  IV-го функционального класса хронической сердечной недостаточности (ХСН) по сравнению с больными II-м и III-м функциональными классами. В данном исследовании, в котором включено 214 пациентов с II – IV-ми функциональными классами, убедительно доказано, что повышение Д-димеров является значимым предиктором смертности при ХСН.  

5. Уровень Д-димера при беременности.

У беременных женщин  вследствии активации синтеза плазменных гемостатических факто-ров в печени даже в норме наблюдается умеренная тромбофилическая ситуация. К моменту родов уровень Д-димера может превышать исходный в 3-4 раза (40)  (Табл.3).

Единицы измерения Не беременные 1-й триместр 2-й триместр 3-й триместр
нг/мл < 500 50 – 950 320 – 1290 130 – 1700

Табл.3. Уровни Д-димера в плазме при нормальной беременности.

Сдвиги параметров гемостаза достигают максимума в 3-м триместре беременности, что имеет физиологическое значение и направлено на уменьшение кровопотери в родах. Поло-жительные результаты Д-димера в поздние сроки беременности значительно затрудняют оценку риска и диагностику ТГВ и особенно ТЭЛА. Значительное (в 5-10 раз) повышение уровня Д-димера наблюдается при патологиях беременности (привычное невынашивание, гестоз, преждевременная отслойка плаценты). Это приводит к назначению дополнительных диагностических процедур. В таких случаях особое значение приобретают совместное использование УЗИ и анализ на Д-димер. Уровень cut-off  Д-димера в отношении риска венозного тромбоэмболизма у беременных женщин в 3-м триместре оказывается сущест-венно более высоким.  

6. Оценка риска тромбоэмболии при других заболеваниях.

Повышенные уровни Д-димера отмечаются при таких заболеваниях как доброкачественные и злокачественные опухоли, инфекции, травмы, ишемия, кровотечения или тромбозы. Для многих их этих патологий исследователи пытались использовать уровни Д-димера в качестве диагностического и прогностического теста. Например, уровни Д-димера изучали как факторы неблагоприятного прогноза и/или риска у пациентов с злокачественными опухоля-ми, желудочно-кишечными кровотечениями и некрозом, внутримозговым кровоизлиянием, серповидно-клеточной болезнью, мигренью при сильных головных болях, травме головного мозга, туберкулезе, болезни Кушинга, астме и многих других болезнях. Из всех этих заболеваний наибольший интерес вызвал рак. В целом, риск венозного тромбоза больных раком достинает 7% из-за протромботического эффекта злокачественных новообразований и связанным с этим факторами риска, таких как иммобилизация, действие лекарственных препаратов и хирургическим вмешательстом (41,42). В то же время  повышенный уровень Д-димера у пациентов с раком ограничивает диагностичекую ценность результата, если он используется только сам по себе. Многочисленные исследования показали неблагоприятное прогностическое значение повышенных уровней Д-димера в плазме у больных раком груди, толстой кишеи, легких, яичников, предстательной железы и других органов (43-52).   

Заключение.

Д-димер является надежным и чувствительным тестом процесса тромбообразование, а   увеличение его содержания  в плазме крови указывает на наличие тромбов. В клинической практике Д-димер используется как маркер способности организма к гиперкоагуляции и эндогенного фибринолиза. Положительный тест на Д-димер имеет негативное прог-ностическое значение для больных с ТГВ и ТЭЛА. Данный тест  используется для мони-торинга антикоагулянтной терапии и является чувствительным маркером при диагностике ДВС-синдрома. Имеется целесообразность назначать определение Д-димера  во время беременности для исключения диагноза ТГВ.  Д-димер играет существенную роль как один из потенциальных факторов риска развития ишемической болезни сердца. Поэтому  Д-димер можно рассматривать как один из самых ценных лабораторных тестов для диагностики и мониторинга состояний, связанных с тромбозом. 

ЛИТЕРАТУРА

1. Gaffney P. J. D-dimer. History of the Discovery, Characterisation and Utility of this and other Fibrin Fragments. Fibrinolysis// l993.-7.-Suppl 2: P. 2-8.

2. Lowe GD, Yarnell JW, Rumley A, et al. C-reactive protein, fibrin D-dimer, and incident ischemic heart disease in the Speedwell Study: are inflammation and fibrin turnover linked in pathogenesis? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:603–10.

3. Pieper CF, Rao KM, Currie MS, et al. Age, functional status, and racial differences in plasma D-dimer levels in community-dwelling elderly persons. J Gerontol Med Sci 2000;55:M649–57.

4. Eichinger S. D-dimer testing in pregnancy. Semin Vasc Med. 2005;5(4): 375–378.

5. Larsen JF, Ejstrud P, Svendsen F, et al. Randomized study of coagulation and fibrinolysis during and after gasless and conventional laparoscopic cholecystectomy. Br J Surg 2001;88:1001–5.

6. Nguyen NT, Owings JT, Gosselin R, et al. Systemic coagulation and fibrinolysis after laparoscopic and open gastric bypass. Arch Surg

2001;136:909–16.

7. Engelman DT, Gabram SGA, Allen L, et al. Hypercoagulability following multiple trauma. World J Surg 1996;20:5–10.

8. Kobayashi T, Tokunaga N, Sugimura M, et al. Coagulation/fibrinolysis disorder in patients with severe preeclampsia. Semin Thromb Hemost 1999;25:451–4.

9. Kobayashi T, Tokunaga N, Sugimura M, et al. Predictive values of coagulation/fibrinolysis parameters for the termination of pregnancy complicated by severe preeclampsia. Semin Thromb Hemost 2001;27:137–41.

10. Raimondi P, Bongard O, de Moerloose P, et al. D-dimer plasma concentration in various clinical conditions: Implication for the use of this test in the diagnostic approach of venous thromboembolism. Thromb Res 1993;69:125–30.

11. Lane DA, Preston FE, Van Ross ME, et al. Characterization of serum fibrinogen and fibrin fragments produced during disseminated intravascular coagulation. Br J Haematol 1978;40:609–15.

12. Tomer A, Harker LA, Kasey S, et al. Thrombogenesis in sickle cell disease. J Lab Clin Med 2001;137:398–407.

13. Di Nisio M, Squizzato A, Rutjes AW, Buller HR, Swinderman AH, Bossuyt PM. Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous thromboembolism:a systematic review. J Thromb Haemost. 2007;5(2):296–304.

14. Acosta S, Nilsson TK, Björck M. Preliminary study of D-dimer as a possible marker of acute bowel ischaemia. Br J Surg 2001;88:385–8.

15. Nakagawa K, Hirai T, Shinokawa N, et al. Relation of fibrillatory wave amplitude with hemostatic abnormality and left atrial appendage dysfunction in patients with chronic nonrheumatic atrial fibrillation. Jpn Circ J 2001;101:13–21.

16. Bayes-Genis A, Mateo J, Santalo M, et al. D-Dimer is an early diagnostic marker of coronary ischemia in patients with chest pain. Am Heart J 2000;140:379–84.

17. Berge E, Friis P, Sandset PM. Hemostatic activation in acute ischemic stroke. Thromb Res 2001;101:13–21.

18. Nina P, Schisano G, Chiapetta F, et al. A study of blood coagulation and fibrinolytic system in spontaneous hemorrhage. Correlation with Hunt-Hess grade and outcome. Surg Neurol 2001;55:197–203.

19. Koch HJ, Horn M, Bogdahn U, Ickenstein GW. The relationship between plasma D-dimer concentrations and acute ischemic stroke subtypes. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2005;14(2):75–79.

20. Vreeburg EM, Levi M, Rauws EA, et al. Enhanced mucosal fibrinolytic activity in gastroduodenal ulcer hemorrhage and the beneficial effect of acid suppression. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:639–46.

21. Jimenez Castro D, Perez-Rodriguez E, Montaner L, et al. Diagnostic value of D-dimer in pulmonary embolism and pneumonia. Respiration 2001;68:371–5.

22. Cioni G, Cristani A, Mussini C, et al. Incidence and clinical significance of elevated fibrin(ogen) degradation product and/or D-dimer levels in liver cirrhosis patients. Ital J Gastroenterol. 1990;22(4):70–74.

23. Noha M., Hiba B. D-dimer Levels in Patients Presenting Chronic Kidney Disease in Sudan. American Journal of Medicine and Medical Sciences 2016, 6(3): 120-122.

24. von Kanel R, Bellingrath S, Kudielka B. Association of vital exhaustion and depressive symptoms with changes in fibrin D-dimer to acute psychosocial stress. J Psychosom Res. 2009. 67(1): 93-101.

25. Thachil J, Fitzmaurice DA, Toh CH. Appropriate use of D-dimer in hospital patients. Am J Med. 2010;123(1):17–19.

26. Lippi G, Bonfanti L, Saccenti C, Cervellin G. Causes of elevated D-dimer in patients admitted to a large urban emergency department. Eur J Intern Med. 2014;25(1):45–48.

27. Spring JL, Winkler A, Levy JH. The influence of various patient characteristics on D-dimer concentration in critically ill patients and its role as a prognostic indicator in the intensive care unit setting. Clin Lab Med.

2014;34(3):675–686.

28. Rodger MA, Le Gal G, Wells P, et al. Clinical decision rules and D-Dimer in venous thromboembolism: current controversies and future research priorities. Thromb Res. 2014;134(4):763–768.

29. Streiff MB. Predicting the risk of recurrent venous thromboembolism (VTE). J Thromb Thrombolysis. 2015;39(3):353–366.

30. Sartori M, Cosmi B, Legnani C, et al. The Wells rule and D-dimer for the diagnosis of isolated distal deep vein thrombosis. J Thromb Haemost. 2012;10(11):2264–2269.

31. Novielli N, Sutton AJ, Cooper NJ. Meta-analysis of the accuracy of two diagnostic tests used in combination: application to the ddimer test and the wells score for the diagnosis of deep vein thrombosis. Value Health.2013;16(4):619–628.

32. Levi M. Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation. Int J Lab Hematol. 2014;36(3):228–236.

33. Wada H, Matsumoto T, Aota T, Yamashita Y. Progress in diagnosis and treatment for disseminated intravascular coagulation.  2015;56(2):169–176.

34. Wada H, Thachil J, Di Nisio M, et al. Harmonized guidance for disseminated intravascular coagulation from the International Society on Thrombosis and Haemostasis and the current status of anticoagulant therapy in Japan: a rebuttal. J Thromb Haemost. 2013;11(11):2078–2079.

35. Wada H, Matsumoto T, Yamashita Y. Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC) according to four DIC guidelines. J Intensive Care. 2014;2(1):15.

36. Lippi G, Favaloro EJ, Cervellin G. A review of the value of D-Dimer testing for prediction of recurrent venous thromboembolism with increasing age. Semin Throm Hemost 2014;40(6) 634-639.

37. Koenig W, Rothenbacher D, Hoffmeister A, Griesshammer M, Brenner H. Plasma fibrin D-dimer levels and risk of stable coronary artery disease: results of a large case-control study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21(10):1701–1705.

38. Kim HC, Greenland P, Rossouw JE, et al. Multimarker prediction of coronary heart disease risk: the Women’s Health Initiative. J Am Coll Cardiol. 2010;55(19):2080–2091.

39. Marcucci R., Gori A. et al. Markers of hypercoagulability and infl ammation predict mortality in patients with heart failure // Ibid. 2006. Vol. 4. P. 1017–1022.

40. Abbassi-Ghanavati M, Greer LG, Cunningham FG. Pregnancy and laboratory studies: a reference table for clinicians. Obstet Gynecol. 2009 Dec;114(6):1326-31.

41. Arora M, Wun T. Adverse impact of venous thromboembolism on patients with cancer. Semin Thromb Hemost. 2014;40(3):313–318.

42. Stricker H. Venous thromboembolism and cancer: pathophysiology and incidence. Vasa. 2014;43(4):239–243.

43. Blackwell K, Hurwitz H, Liebe´ rman G, et al. Circulating D-dimer levels are better predictors of overall survival and disease progression than carcinoembryonic antigen levels in patients with metastatic colorectal carcinoma. Cancer. 2004;101(1):77–82.

44. Kilic M, Yoldas O, Keskek M, et al. Prognostic value of plasma D-dimer levels in patients with colorectal cancer. Colorectal Dis. 2008;10(3):238–241.

45. Khoury JD, Adcock DM, Chan F, et al. Increases in quantitative D-dimer levels correlate with progressive disease better than circulating tumor cell counts in patients with refractory prostate cancer. Am J Clin Pathol. 2010;134(6):964–969.

46. Ay C, Dunkler D, Pirker R, et al. High D-dimer levels are associated with poor prognosis in cancer patients. Haematologica. 2012;97(8):1158–1164.

47. Yamamoto M, Yoshinaga K, Matsuyama A, et al. Plasma D-dimer level as a mortality predictor in patients with advanced or recurrent colorectal cancer. Oncology. 2012;83(1):10–15.

48. Liu L, Zhang X, Yan B, et al. Elevated plasma D-dimer levels correlate with long term survival of gastric cancer patients. PLoS One. 2014;9(3):e90547.

49. Zhang X, Liu ZQ, Zhang W, Xu Q. A retrospective analysis of plasma Ddimer dynamic variation in terminal stage cancer patients: implications for disease progression. Int J Clin Exp Med. 2014;7(8):2395–2401.

50. Sakurai M, Satoh T, Matsumoto K, et al. High pretreatment plasma Ddimer levels are associated with poor prognosis in patients with ovarian cancer independently of venous thromboembolism and tumor extension.  Int J Gynecol Cancer. 2015;25(4):593–598.

51. Wang Y, Wang Z. Predictive value of plasma D-dimer levels in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Onco Targets Ther. 2015;8:805–808.

52. Fukumoto K, Taniguchi T, Usami N, et al. The preoperative plasma D-dimer level is an independent prognostic factor in patients with completely resected non-small cell lung cancer. Surg Today. 2015;45(1):63–67.